La historia comienza con una joven, llamada Lucy, escapando de unas instalaciones de investigación en una isla cercana a la costa de Kamakura en la prefectura de Kanagawa, Japón. Desarmada y desnuda, a excepción de un casco de metal que oculta sus rasgos, Lucy consigue salir del recinto tras desmembrar y asesinar a varios guardias y empleados utilizando, aparentemente, una especie de poderes sobrenaturales. Momentos antes de escapar, un francotirador le dispara en la cabeza con un rifle antitanque de calibre 50, provocándole una herida leve al partir el casco y descubriendo dos protuberancias óseas, como pequeños cuernos, saliendo de su cabeza; tras esto, Lucy se despeña inconsciente por un acantilado y cae al mar.

A la mañana siguiente, un joven llamado Kota se traslada a Kamakura para comenzar sus estudios en la universidad. Es recibido por Yuka, su prima, que le permite alojarse en una vieja y abandonada posada (ryokan, en japonés) de su familia a cambio de que la mantenga limpia y cuidada. El pasado de ambos está ensombrecido por las trágicas muertes del padre y la hermana de Kota cuando eran niños, aunque éste no parece recordar las circunstancias exactas del suceso.

Kota y Yuka pasean esa tarde por la playa, donde encuentran a Lucy. A causa del impacto en la cabeza, Lucy desarrolla una doble personalidad; a diferencia de la sádica e impasible Lucy, la nueva personalidad es dócil, inofensiva e incapaz de decir otra cosa que Nyu (motivo por el que Kota y Yuka deciden llamarla así). Sin saber qué hacer con ella, y a pesar de los extraños cuernos de su cabeza, la llevan a la posada para curarle la herida y cuidarla. Así, los tres empiezan a vivir juntos mientras los responsables de los laboratorios donde Lucy estaba retenida comienzan a buscarla. Pronto, los jóvenes descubrirán que su pasado está íntimamente relacionado.

Lucy no es un ser humano normal, sino una diclonius, una mutación humana con dos pequeños cuernos en la cabeza parecidos a las orejas de un gato. Los diclonius tienen una especie de poderes telequinéticos gracias a sus receptores vectoriales; estos vectores, como se les suele denominar, se asemejan a largos brazos invisibles capaces de vibrar a una frecuencia tal que llegan a cortar materiales muy duros como el metal o la piedra. También disponen de una percepción extrasensorial que les permite sentir la presencia de otros sujetos de su raza.

Los diclonius pueden reproducirse de la forma convencional o infectando a un humano al insertar sus vectores en el cuerpo de éste. A partir de entonces, los hijos que conciba esa persona serán diclonius, de una variante llamada silpelit; a diferencia de los diclonius normales, los silpelits sólo pueden ser hembras, crecen el doble de rápido que los humanos y son estériles en el sentido habitual, pudiendo reproducirse únicamente a través de sus vectores.

La mayor parte de los diclonius presenta un comportamiento homicida a partir de los tres o cuatro años, presuntamente debido al instinto asesino inherente a su personalidad. No obstante, a lo largo de la historia se insinúa la posibilidad de que el carácter de los diclonius sea o bien parte de su naturaleza o bien resultado de los abusos cometidos en ellos por los humanos. Justificaciones de la teoría innata son que buena parte de los casos descubiertos de niños diclonius se producen a raíz de que ellos mismos asesinen a sus propios padres o las declaraciones de Lucy en las que dice que "nació para destruir la raza humana". Por otro lado, el carácter pacífico de Nana, la relación entre Lucy y Kota durante su infancia, o el cambio producido en Mariko al conocer a su padre, sugieren la capacidad de los diclonius de sentir empatía hacia los humanos, habiendo desarrollado sus características sádicas como resultado de su interacción con un mundo que los teme y desprecia.