A pesar de que la historia mas conocida por el anime (licenciado por 4Kids en algunos lados), la historia realmente comienza con un chico llamado Yugi Muto, amante de todo tipo de juegos de mesa. Al principio, Yugi no tenía amigos y era molestado por Katsuya Jonouchi y Hiroto Honda, Anzu Mazaki, amiga de la infancia y su única amiga, era la única que lo ayudaba a alejar a estos pillos. Su abuelo Sugoroku Muto era arqueólogo y en una de sus expediciones encontró el Rompecabezas Milenario, uno de los 7 Artículos Milenarios, éste contiene el alma de un antiguo faraón. Después de 8 años, Yugi esta por terminarlo, así que por una inscripción en el rompecabezas (quien me resuelva tendrá el poder oscuro), Yugi decide pedir un deseo: tener amigos. A una pieza de resolver el rompecabezas, esta es robada por Jonouchi. Lo que provoca que un abusón le ponga una paliza. El abusón le cobra a Yugi una suma exorbitante por el "favor" y al negarse esta a pagarla y en cambio, defender a Jounochi como su amigo, este también recibe una paliza. Posteriormente, Jounochi le devuelve la pieza faltante a Yugi, y mientras éste y Honda reciben otra paliza del abusón, Yugi completa el rompecabezas, con lo que obtiene el poder y conocimiento oscuro para ganar básicamente en cualquier juego, habilidad que usa para poner en su lugar al abusón. Al final, el rompecabezas cumple el deseo a Yugi, ya que ahora Jonouchi y Honda se han convertido en sus fieles amigos.
Otro día, Yugi y Jonouchi están jugando el juego de cartas "Duelo de Monstruos" en la escuela; Yugi menciona algo sobre una carta rara y poderosa que su abuelo tiene en su tienda de juegos. Seto Kaiba al oír esto, decide ir también a la tienda de juegos, suponiendo que la carta es El Dragón Blanco de Ojos Azules, uno de los cuatro que fueron hechos. Al llegar a la tienda, se da cuenta de que la carta de la que había hablado Yugi, se trata del Dragón Blanco De Ojos Azules por lo que trata de cambiar/comprarla al abuelo de Yugi. Sugoroku Muto no acepta por lo que al día siguiente, Seto Kaiba reta a Sugoroku a un duelo. Sugoroku pierde, con lo que Kaiba gana el Dragón -aunque rompe la carta- ocasionando daños en la salud de Sugoroku, Yugi después de ser llamado por Seto Kaiba va a Kaiba Corp. en busca de su abuelo, y Kaiba lo reta a duelo, donde le muestra que el tiene los otros tres dragones blancos. Yugi logra reunir las 5 partes de Exodia El Prohibido, ganando así al campeón mundial. De ahora en adelante, Kaiba se vuelve el mayor rival de Yugi. Pegasus J. Crawford, creador del Duelo de Monstruos, se entera de la derrota de Seto Kaiba, fijando su atención en Yugi. Pegasus le envía un videocassette a Yugi y sus amigos, transportando a Yugi al reino de las sombras y lo reta a duelo. Yugi está a punto de ganar el duelo pero el tiempo se termina, así que Pegasus se lleva el alma de Solomon, obligando a Yugi a ir al torneo "Reino de los Duelistas".

Así comienzan sus aventuras y duelos, hasta que se dan cuenta de que el "Duelo de Monstruos" no es un simple juego y con su victoria o derrota se decidirá el destino de la Humanidad.

La serie se compone de 6 sagas, cada una con una historia diferente que contar, pero claro, la saga que sigue es la continuacion de la anterior. Estas son las 6 sagas:

Saga 1: El reino de los duelistas
Saga 2: Duelos en City Battle
Saga 3: Llegada al reino de las sombras
Saga 4: Despertando a los dragones
Saga 5: Gran Torneo
Saga 6: El Amanecer del Duelo

De momento se han creado ya dos secuelas de esta serie, debido al inmenso exito que ha despertado, tanto que las cartas del juego de Yu-Gi-Oh! han sido creadas en la realidad y el juego de Duelo de Mounstruos existe de verdad. Las secuelas son:

-Yu-Gi-Oh! GX
-Yu-Gi-Oh! 5D's